Les Papillons de CharcotDes résultats prometteurs d’une première administration chez l’homme d’anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine Nogo-A ont été présentés lors du dernier congrès international consacré à la SLA par le Dr Pierre-François Pradat (hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris).
Bien qu’il ne s’agisse que d’un essai dont l’objectif était d’étudier la tolérance chez des patients souffrant de SLA (phase I/IIa), une tendance à une réduction du déclin des fonctions respiratoires et motrices a été rapportée. L’essai thérapeutique fait suite aux travaux fondamentaux réalisés par les équipes du Dr Pierre-François Pradat et du Dr Jean-Philippe Loeffler (INSERM U692, Strasbourg).
« La protéine Nogo-A est le plus puissant inhibiteur de la croissance axonale connu à ce jour », explique au « Quotidien du Médecin» le Dr Pradat. Cette protéine est exprimée à l’état normal dans le système nerveux. Les équipes ont montré que l’on retrouvait des taux anormalement élevés de cette protéine Nogo-A dans les muscles de patients souffrant de SLA. L’excès de cette protéine, qui inhibe la croissance axonale, pourrait ainsi constituer un obstacle aux mécanismes naturels de ré-innervation visant à compenser la perte des axones moteurs. En effet, les motoneurones ne dégénèrent pas tous de façon équivalente et il demeure une population de motoneurones sains, non atteints. Ceux-ci peuvent envoyer des prolongements pour recoloniser les fibres musculaires dénervées. En bloquant la protéine Nogo-A qui inhibe la croissance axonale, il serait ainsi possible de favoriser ce mécanisme de ré-innervation et donc d’améliorer, ou au moins de ralentir, le déclin de la fonction motrice.
Les Laboratoires GSK ont mis au point un anticorps monoclonal humanisé. Il a fait l’objet d’une étude de phase I/IIa, dont l’objectif primaire n’était pas encore d’évaluer l’efficacité thérapeutique, mais de déterminer s’il y existe un risque d’effets secondaires. Cet essai international, conduit sous la responsabilité du Pr Vincent Meininger (hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris), a été réalisé en France au centre d’investigation clinique de l’institut Cerveau Moelle (CIC-9503, INSERM/APHP/ICM, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris).
« Cette structure de recherche clinique spécialisée en neurosciences, coordonnée par le Dr Jean-Christophe Corvol, travaille en étroite collaboration avec les neurologues et les laboratoires de recherche fondamentale du site. Le projet présent était plus particulièrement suivi par le Dr Lenglet, neurologue, lui-même spécialisé dans la SLA », poursuit le Dr Pradat. L’étude a donc consisté à tester par voie intraveineuse des doses progressivement croissantes d’anticorps. Même aux doses les plus élevées, il n’a pas été observé d’effets secondaires importants. Un résultat essentiel est que les patients qui avaient reçu les doses les plus élevées semblaient présenter une évolution clinique plus lente, jugée sur plusieurs paramètres : une échelle fonctionnelle de handicap moteur, l’évaluation de la force musculaire et la spirométrie respiratoire. Le nombre de patients qui avaient reçu cette dose était toutefois trop faible et la durée d’évaluation trop courte, pour permettre d’affirmer statistiquement qu’il existe une efficacité réelle du traitement.
Toutes les données de l’essai n’étaient, d’autre part, pas disponibles. Certains patients ont ainsi pu bénéficier d’une biopsie musculaire avant et après traitement. Chez ces patients, il sera possible de mesurer jusqu’à quel degré les anticorps anti-Nogo-A se fixent bien sur leur cible présente à la surface des fibres musculaires. Et il sera possible de déterminer si le traitement améliore des paramètres biologiques traduisant l’état d’innervation du muscle, notamment en mesurant les modifications d’expression d’un très grand nombre de gènes par une approche de transcriptomique. Ce type de démarche novatrice, utilisant le domaine très en pointe des biomarqueurs, permettra d’optimiser au mieux l’essai international qui devrait être conduit en 2012. Il aura pour objet d ’évaluer l’efficacité du traitement.
Dr BÉATRICE VUAILLE
Pradat P.-F., Corse A., Shefner J., Rothstein J.-D., Leigh P.N. et coll. A First-Time-in-Human study in ALS patients with the anti-Nogo-A monoclonal antibody GSK1223249. Preliminary results. Oral presentation. 22nd international symposium on ALS/MND. Sydney, Australia, 30 Nov-2Dec 2011
Source : LE QUOTIDIEN DU MÉDECIN - N° 9070 - LUNDI 23 JANVIER 2012 - www.lequotidiendumedecin.fr
29 décembre 2011
Ci-dessous quelques données sur l’implantation d’un dispositif de stimulation du diaphragme, tirées du « papier » C95 (USA) pour le symposium de Sydney. Il en ressort (après discussion avec mon pneumologue) que cette aide donne de bons résultats, à condition d’être implantée tôt, c'est-à-dire avant que le diaphragme ne soit devenu trop faible). N’hésitez pas à aborder ce sujet avec votre neurologue assez vite, même si votre capacité respiratoire est très bonne. Les neurologues ont souvent tendance à n’orienter sur les pneumologues que lorsque celle-ci a déjà fortement diminué. D’où certainement une formation à faire…
Utilisation de la stimulation du diaphragme dans la SLA/Maladies du motoneurone ; d’une expérience pilote à l'approbation par la FDA (agence de la santé américaine)
Par Onders, R., Katirji, B, Elmo, M., Kaplan, C., Schilz, R. University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, Ohio,USA, Symposium de Sydney, communication C95 (extraits)
La stimulation du diaphragme (DP) s'est avéré être une thérapie alternative acceptable pour aider les patients atteints de SLA à respirer et a 
reçu l’autorisation de la FDA en 2011..
Les résultats :
De 2005 à 2009 durant les trois études cliniques, 66 patients ont été retenus, dont 52 ont fait l'objet de l'implantation d'un stimulateur du diaphragme
Ce dispositif peut être implanté de façon sûre et la survie est de 4,7 ans après installation, soit 16 mois de plus que ceux qui n'ont utilisé que la ventilation non invasive (VNI). Ceux combinant DP et gastrotomie (PEG) présentent un taux de décès de 0% à 30 jours et un taux de survie de 70% à un an.
Conclusion :
La stimulation du diaphragme améliore la survie et retarde la nécessité de faire une trachéotomie. Elle est aisément effectuée à l’occasion de la mise en place de la gastrotomie. Combiner stimulation du diaphragme et gastrotomie améliore la sécurité de cette dernière.
Source : Texte complet (en anglais)
16 décembre 2011
Trophos annonce les résultats de son essai de phase 3 de l’olesoxime dans la Sclérose Latérale Amyotrophique
Marseille, le 13 décembre 2011 – Trophos SA annonce aujourd’hui les résultats de l’étude de phase 3 de l’olesoxime, son principal candidat médicament, sur 512 patients atteints de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). L’olesoxime n’a pas montré d’augmentation significative de la survie versus placebo chez des patients traités par riluzole (Rilutek (R)). Un effet a été observé sur la fonction des patients, mesuré par l’échelle de notation fonctionnelle ALSFRS-R. L’olesoxime a par ailleurs été très bien tolérée.
Dans cette étude de phase 3, l’incapacité de l’olesoxime à montrer de meilleurs résultats que le riluzole sur la survie des patients atteints de SLA s’explique sans doute par le fait que, au moment du diagnostic, la maladie est déjà trop avancée et progresse trop rapidement pour que les effets de l’olesoxime par rapport au riluzole soient détectés. En effet, dans le modèle SLA le plus répandu, plus de 50 pour cent des neurones moteurs et des connexions neuro-musculaires ont déjà été perdus au moment où les premiers symptômes apparaissent. Pour l’Amyotrophie Spinale de type 2 et 3 sur laquelle l’olesoxime est également testée, la progression de la maladie est différente : elle est plus lente, et dure des années. Dans le cas de la sclérose en plaques, la dégénérescence neuronale induite par le développement de la maladie ne survient qu’après l’apparition des symptômes.
Cette étude de 18 mois a été réalisée en groupes parallèles, randomisés, en double-aveugle versus placebo, afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’olesoxime versus placebo chez des patients traités par riluzole. Cet essai a été mené sur 512 patients diagnostiqués SLA depuis 6 à 36 mois avant le recrutement et recevant le traitement standard. L’olesoxime a été administrée par voie orale en une dose unique quotidienne de 330 milligrammes.
L’olesoxime n’a pas montré d’effets significatifs sur le critère principal de survie après 18 mois de traitement par rapport au riluzole. Un effet a été observé sur le second critère de mesure ALSFRS-R sur une analyse pré-spécifiée après 9 mois de traitement. L’olesoxime a été très bien tolérée, avec un profil d’effets secondaires similaire à celui du riluzole plus placebo. Les résultats complets seront publiés en temps voulu dans des publications scientifiques et lors de congrès.
Cet essai a eu lieu dans 15 centres en France, en Allemagne, en Grande-Bretagne, en Belgique et en Espagne, et fait partie de MitoTarget (Convention de subvention n° : HEALTH-F2-2008-223388), un projet collaboratif de 3 ans, pour lequel la Commission Européenne a accordé un budget d’environ 6 millions d’euros.
L’olesoxime est le principal candidat médicament issu des nouvelles classes de molécules brevetées par Trophos, modulateurs du pore de la mitochondrie. Les études pré-cliniques ont montré que l’olesoxime favorise la fonction et la survie des neurones et d’autres types de cellules placées en condition de stress pathologique, de par leurs interactions sur le pore de transition membranaire de la mitochondrie (mPTP).
Le TRO40303 a terminé avec succès une étude de phase 1 qui visait à évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du TRO40303, injecté par voie intraveineuse en escalade de doses uniques, à différents taux versus placebo, chez 72 volontaires sains. Les résultats ont montré que le TRO40303 peut être administré en toute sécurité chez l’homme par voie intraveineuse à des doses pharmacologiquement actives. Trophos a présenté la totalité des résultats de cette étude lors du congrès de la Société Européenne de Cardiologie qui s’est tenu du 27 au 31 août 2011 à Paris (Schaller et al., ESC 2011 Paris, N88427, Phase 1 clinical trial of TRO40303, a new mPTP inhibitor for reducing reperfusion injury).
L’étude de phase 2 en cours du TRO40303 fait partie du projet collaboratif MitoCare sur la médecine translationnelle, mené par Trophos (Convention de subvention n° : Health-2010-261034). La Commission Européenne a attribué une subvention de 6 millions d’euros à ce consortium international d’une durée de 2 ans et demi.
Source (texte complet): Trophos
